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腸道微生物和消化道腫瘤
作者： 發布時間：2017-09-26 瀏覽量：18351
編者按:目前對于人體內微生物尤其是腸道微生物的研究如雨后春筍般出現，研究人員希望通過研究人類腸道中的微生物群落，了解人腸道中******的物種分布，***終為后續研究腸道微生物與人的肥胖、消化系統疾病、糖尿病等代謝性疾病、免疫系統疾病、炎癥的關系提供非常重要的理論依據，達到預防和監控的目的。
于君教授長期以來從事消化道腫瘤分子機制、腫瘤基因組學、腫瘤分子標志物鑒定、腫瘤基因******等。在腫瘤研究領域獲獎十余項，如, 國家自然科學二等獎一項 (2016)；國家創新團隊獎(2016);國家科技進步二等獎一項 (2012)；教育部自然科學獎一等獎兩項 (2011, 2014); 教育部科技進步獎一等獎一項 (2012); 卓越科研獎等 (2016)。
此外，于君教授還將于2017.03.24-25日出席由生物谷主辦的“2017（第三屆）腸道微生態與健康國際研討會”，并為大家帶來題為“Microbiota in Colorectal Cancer”的報告。
那么對于近期消化領域的熱門研究，于君教授如何評價及其研究組在相關領域又有哪些新的突破呢？下面是生物谷的采訪。
生物谷:于教授您好，非常感謝您此次接受生物谷的邀請來參加“2017腸道微生態與健康國際研討會”。您一直致力于消化道腫瘤這一疾病領域的研究，請問從形成原因上看，消化道癌癥與其他種類的癌癥有什么不同？
回答：對于癌癥的發生并未有一個確定的因素。遺傳因素和環境因素都可以促進癌癥的發******展，與其他癌癥相比，腸道微生態改變與消化道腫瘤的關系更為密切。研究腸道微生態的改變對消化道腫瘤的發生及作用和機制顯得更為重要。
生物谷:腸道微生物導致消化道腫瘤的主要途徑有哪些？如何監測?
回答：消化道腫瘤我們主要研究的是大腸癌和胃癌：
1）大腸癌（CRC）：已知的腸道微生態可能導致大腸癌的機制可概括如下：
首先微生物可以通過損傷DNA的方式引發大腸癌。例如，帶有“pks”基因島的某種腸致病性大腸桿菌可編碼聚酮肽基因毒素“Colibactin”，導致宿主腸上皮細胞內DNA錯配修復蛋白表達下調，直接導致DNA損傷，從而引發腫瘤。某些糞腸球菌（Enterococcus. Faecalis）可產生超氧陰離子（superoxide anions）從而造成宿主DNA損傷和基因組不穩定，導致腸上皮細胞異倍體突變，引發大腸癌變。另一個與大腸癌有關的微生物是腸毒性脆弱類桿菌（ETBF），分泌20kD金屬蛋白酶腸毒素（BFT）。當腸道上皮細胞株暴露于腸毒素時，細胞粘附分子被裂解，產生應激反應導致細胞因子信號途徑的活化，細胞增殖。
其次，微生物還可以通過炎癥/免疫反應引發相關通路發揮作用。腸道菌群失調所導致的慢性炎癥被認為是大腸癌發生的高危因素。遺傳學，藥理學及流行病學數據均已證實。例如，******可以促進NF-κB和環氧合酶2 （COX-2）、前列腺素通路（Bcl）等相關同路的持續******,釋放促炎細胞因子,增強活性氧和活性氮水平導致炎癥反復發作。炎癥信號進一步增加氧化應激,促進DNA誘變,導致腫瘤的發生;******上皮細胞促存活和抗凋亡途徑,促進腫瘤的發展, 創造腫瘤微環境, 導致血管生成、遷移與腫瘤細胞浸潤,促進腫瘤進展和轉移。例如在動物實驗中，腸毒性脆弱類桿菌（ETBF）在ApcMin/＋小鼠體內還可******STAT3信號通路，導致發生選擇性Th17免疫反應，分泌大量IL-1，明顯誘發結腸炎及大腸癌變。普通擬桿菌可通過Toll樣受體（Toll-likereceptors, TLRs）介導NF-κB的炎癥刺激導致腫瘤發生，NF-κB通過誘導Wnt信號通路的突變，進而導致腸道表皮細胞突變，并釋放炎癥因子（如IL-1， IL-6和IL-8等），粘附分子以及血管新生因子共同促進腫瘤細胞在腸道內的生存。
再次，腸道微生態的變化同時也是大腸癌微生態環境代謝產物變化的結果，一些腫瘤相關的******能夠產生有毒代謝物，促進癌細胞的生長，例如丁酸。
可見******導致癌癥的分子機制不同且通路非常復雜。我們團隊率先采用宏基因組研究腸癌患者和健康人共128例糞便菌群組成差異(Gut2017)及16S測序研究 259例腸粘膜癌前病變到癌變的菌群結構變遷(Nature Communications 2015)均證實腸道微生態失衡與腸癌密切相關;根據此兩個項目的成果及進一步的驗證,首次揭示多個候選大腸癌驅動******,包括P.anaerobius、P.stomatis和P.micra等;我們的前期研究表明部分******可通過******胞內ROS,增加SREBP2轉錄活性并促進膽固醇合成,發揮促癌作用（Gastroenterology,2017)。
2）胃癌：現階段與胃癌相關的******主要是幽門螺旋桿菌。幽門螺標菌通過分泌有毒物質導致氧化應激，慢性炎癥和宿主DNA損害，促進癌癥發生。我們團隊的研究也發現其他和胃癌相關的******，希望可以進一步發現******促進胃腸道腫瘤的相關機制。
如何監測：我們近期的研究發現可以通過定期檢查糞便中的******基因標記物來診斷和監測大腸癌，文章已經發表在相關的國際期刊上包括Gut （2016）和Clinic Cancer Research （2016）。
生物谷:您認為腸道微生物研究面臨的******難點是什么？
回答：******難點在于腸道菌群龐大，與人體的相互作用關系復雜。我們策略實首先通過單菌來研究其對大腸癌發******展的作用，并研究宿主對******的反應來研究其交互作用。在其次通過多種******相互混合來研究其致癌作用，為之后的臨床研究提供理論依據。
生物谷:您怎么看益生元或益生菌對于腸道微生態平衡的影響?是否有利于消化道腫瘤病人的健康恢復?
回答：
益生菌：改善宿主腸道的微生態平衡，從而發揮有益作用一種活性微生物。益生菌主要有四大功能：
一，幫助消化吸收營養物質，許多益生菌菌株在腸胃中可形成各種消化酶，這些消化酶可以更好的幫助消化人體所攝入的食物以及吸收食品中的營養成分。
二，產生重要的營養物質，如維生素等，能夠對骨骼成長和健康有重要作用。
三，抵抗******病毒的感染，提升*********，益生菌可以通過殺滅有害菌的化學物質以及與有害菌競爭空間和資源來抑制他們的成長。
四，預防和******某些疾病，如腸道綜合癥，呼吸道感染，生殖系統感染，過敏，口臭等。
益生元：是一種膳食補充劑，主要是由一些寡糖類的物質組成，也叫低聚糖。人體不能夠直接吸收和利用，但是這種物質卻可以促進益生菌的增長和繁殖。
益生菌和益生元都會影響腸道菌群的平衡，但影響的方式完全不同，關鍵在于益生菌是作為新的******進入人體腸道之中，改善人體腸道的微生態，而益生元卻是直接作用于人體腸道的菌群，二者之間相互聯系，相互促進。初步科學臨床實驗數據顯示：益生菌的補充或有助于免疫系統，腸道健康，預******癥等健康支持作用。同時多補充腸道益生菌也是戰勝癌癥的重要因素。益生菌在預******細胞突變過程中與腸道黏膜細胞接觸的機會，減少癌變幾率;通過爭奪營養物質和產生酸性代謝產物，如******素，過氧化氫，直接抑制和殺滅致病微生物;通過代謝產生的酶和******物質減少和排除有毒物質，降解或吸附致癌物，從而減輕其毒性，凈化腸道;排斥有害菌的生長從而阻止腸內致癌物質的形成，改善腸道環境刺激;增強人體免疫系統，抵制癌細胞的繁殖。
生物谷:近年來，腸道微生物組的相關研究吸引了學術界的廣泛關注。除了消化道腫瘤，在許多生理甚至精神疾病的成因都在腸道微生物中找到了線索。請問您是怎樣看待這一發展趨勢的？
回答：根據比較無菌動物（Germ-free）與常規培養動物（SPF）的差異，證明腸道微生物在促進宿主免疫成熟，營養吸收代謝和神經發育等發面都有很重要的作用，而且疾病的發******展多與免疫，營養吸收代謝和神經發育相關，因此許多生理甚至精神疾病的成因都在腸道微生物中找到了線索都是正常的，并且以后估計會有更多的疾病報道與腸道微生物相關。
精神疾病發面，***近報道Sampson T R等（Cell, 2016, 167(6): 1469-1480. e12.）發現：與移植正常人腸道微生物到無菌小鼠相比，移植帕金森綜合征患者的腸道微生物到無菌小鼠能促進小鼠a-突觸核蛋白介導的運動功能障礙癥。
腫瘤研究方面，我們實驗室準備發表的一個實驗結果顯示：與移植正常人腸道微生物到無菌小鼠相比，移植結直腸癌患者的糞便到無菌小鼠能顯著促進腸道上皮細胞PCNA的表達（細胞增殖的標記物）。
于君教授
香港中文大學教授、博士生導師；長江學者講座教授。香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任；香港中文大學消化疾病研究國家重點實驗室副主任；美國消化協會腫瘤常務理事（AmericanGastroenterological Association Oncology Council Member）；香港科學工作者協會副主席；國際癌癥基因組聯盟（International Cancer GenomeConsortium, ICGC）委員。任十余種************醫學編委（包括：Oncogene副主編, Life Science 副主編, ScientificReports, Oncogenesis編輯）。
已發表SCI 研究論文290余篇，影響因子10以上52篇，包括: Nature、NatureBiotechnology, Cancer cell、Cellblism、JClin Oncol、JClin Invest、Mol Cell、Gastroenterology、Hepatology、Gut、Nature Communication等。
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